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隨著醫(yī)美行業(yè)的高速發(fā)展，市場(chǎng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的要求不斷提高，與此同時(shí)，決定產(chǎn)品質(zhì)量的上游廠商的綜合實(shí)力越來越受到關(guān)注。尤其是在監(jiān)管力度逐漸加大的趨勢(shì)下，高質(zhì)量、高標(biāo)準(zhǔn)的原料成為產(chǎn)品是否合規(guī)、是否受到市場(chǎng)認(rèn)可的關(guān)鍵因素。

近日，在醫(yī)美行業(yè)觀察主辦的「輕醫(yī)美 見未來·2023中國輕醫(yī)美大會(huì)」上，眾山生物研發(fā)總監(jiān)王朋田以《醫(yī)藥級(jí)透明質(zhì)酸鈉關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)淺談及無菌趨勢(shì)思考》為主題帶來干貨分享，以下為精彩內(nèi)容：

各位好，我叫王朋田，來自山東眾山生物科技有限公司。

眾山生物專注于玻尿酸的生產(chǎn)研發(fā)多年，在藥用原料和醫(yī)療器械用原料上都有布局，今天我主要關(guān)注和表達(dá)的是醫(yī)療器械方面。

下圖是眾山醫(yī)藥級(jí)產(chǎn)品的列表

關(guān)于醫(yī)療器械原料的部分，可以看到：我們擁有醫(yī)療外用T級(jí)產(chǎn)品、醫(yī)療器械S級(jí)產(chǎn)品、醫(yī)療注射M級(jí)和I級(jí)產(chǎn)品，4個(gè)規(guī)格的產(chǎn)品都可以做到分子量10萬Dal到220萬Dal的定制化生產(chǎn)；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)《YYT 1571-2017 組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 透明質(zhì)酸鈉》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定，檢測(cè)方法整合了各個(gè)國家和地區(qū)的細(xì)節(jié)要求；根據(jù)應(yīng)用需求，部分規(guī)格的產(chǎn)品完成了創(chuàng)面不透皮收實(shí)驗(yàn)；生產(chǎn)工藝也完成了國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械司的主文檔登記工作。值得一提的是：眾山的藥用級(jí)產(chǎn)品，分別完成了中國NMPA、歐盟CEP、FDA、KFDA、印度form41等國家和地區(qū)的官方注冊(cè)，更能從側(cè)面反應(yīng)眾山產(chǎn)品的高品質(zhì)。

4類指標(biāo)反應(yīng)原料供應(yīng)技術(shù)水平

下面，我們匯總了醫(yī)藥級(jí)透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品盡可能全面的檢測(cè)項(xiàng)目，并根據(jù)檢測(cè)指標(biāo)的內(nèi)容，將他們分為四個(gè)大類。

第一類：性質(zhì)指標(biāo)，包括外觀 、鑒別、HA含量、pH、干燥失重等指標(biāo)，這些指標(biāo)反映產(chǎn)品最基本的情況。對(duì)于一個(gè)優(yōu)良的原料供應(yīng)商來說，做好這些指標(biāo)內(nèi)容是最基本的要求。

第二類：雜質(zhì)以及安全指標(biāo)，包括核酸、蛋白等生物殘留類雜質(zhì)，包括重金屬、氯化物、乙醇?xì)埩?、溶血性?shí)驗(yàn)等指標(biāo)，特別是內(nèi)毒素指標(biāo)。這些指標(biāo)真正反映了原料供應(yīng)商的生產(chǎn)技術(shù)水平。

其中“內(nèi)毒素”是非常關(guān)鍵的安全指標(biāo)之一。因?yàn)樵谏a(chǎn)過程中不易去除，細(xì)菌內(nèi)毒素指標(biāo)成為生產(chǎn)高品質(zhì)醫(yī)藥級(jí)透明質(zhì)酸鈉的技術(shù)壁壘之一。

目前國內(nèi)對(duì)于內(nèi)毒素水平要求控制在<0.05 IU/mg，眾山生物內(nèi)毒素實(shí)測(cè)值可以做到≤0.001 EU/mg,是歐洲藥典國際標(biāo)準(zhǔn)值的1/50。

第三類：黏度性質(zhì)指標(biāo)。黏度也叫粘度，是對(duì)液體受外力作用移動(dòng)時(shí)，分子間產(chǎn)生內(nèi)摩擦力的度量。內(nèi)摩擦力越大，黏度越大。

目前常見的黏度定義有動(dòng)力粘度、運(yùn)動(dòng)粘度、特性粘度。其中以特性粘度應(yīng)用最為普遍。但是，對(duì)特性粘度的檢測(cè)，又根據(jù)不同法規(guī)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，分為EP法、JP法、1571法。

隨著科技的發(fā)展，眾山使用HPLC聯(lián)用視差檢測(cè)器、小角度激光散射器等先進(jìn)方法，精準(zhǔn)測(cè)定透明質(zhì)酸鈉的重均分子量、數(shù)均分子量等信息，并獲得分子量分布的情況。其中，重均分子量也是國內(nèi)透明質(zhì)酸鈉醫(yī)療器械原料重要的分子量檢測(cè)項(xiàng)目。透明質(zhì)酸鈉作為一個(gè)大分子聚合物，分子量分布的情況能從一定程度上反應(yīng)產(chǎn)品質(zhì)量。

眾山依靠多年的生產(chǎn)、技術(shù)支持經(jīng)驗(yàn)，可以為客戶精準(zhǔn)定制特性粘度或者分子量在預(yù)期范圍的目標(biāo)產(chǎn)品。

第四類，微生物指標(biāo)。根據(jù)微生物指標(biāo)情況，市面上產(chǎn)品分為三種，一個(gè)就是限度檢測(cè)合格的產(chǎn)品，即：含有微生物但是數(shù)值在限度范圍之內(nèi)；第二是檢測(cè)無菌的產(chǎn)品，即：檢測(cè)不出來微生物，但是制備工藝不能達(dá)到無菌要求；第三就是眾山生物剛剛推出的，工藝無菌透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品。微生物的指標(biāo)表達(dá)起來看似簡(jiǎn)單，但是在實(shí)際生產(chǎn)過程中控制起來非常有難度，并且目前終端醫(yī)療器械常用的濕熱滅菌方式，主要針對(duì)微生物指標(biāo)，不排除在此過程有其他反應(yīng)產(chǎn)生。

微生物指標(biāo)是提升質(zhì)量的關(guān)鍵

通過上面的表述，我們可以了解到，基本性質(zhì)指標(biāo)是對(duì)原料的基本要求，已被做到極致；雜質(zhì)及安全指標(biāo)，能夠真正反映生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)水平；粘度性質(zhì)指標(biāo)，能夠反應(yīng)生產(chǎn)企業(yè)的定制化生產(chǎn)能力。但是，如果微生物指標(biāo)做的不夠到位，是可以反過來影響這些已經(jīng)做的很好的指標(biāo)內(nèi)容的。

從微生物限度進(jìn)行思考。

如果產(chǎn)品僅僅是微生物限度檢測(cè)合格，不排除我們的粉末里面有微生物的活體的殘留，那么在后續(xù)儲(chǔ)存、生產(chǎn)、使用過程中，微生物就有可能繁殖放大，進(jìn)而影響產(chǎn)品質(zhì)量。哪怕是檢測(cè)無菌的產(chǎn)品，也僅代表通過微生物的限度檢查，沒有檢測(cè)出微生物，并不是100%從工藝整個(gè)過程中保證排除微生物的過程，仍然為后續(xù)微生物的出現(xiàn)提供了可能。

再從濕熱滅菌角度進(jìn)行思考，有三個(gè)方面的影響。

第一，是分子量的上限。假如我們做醫(yī)療器械過程中有濕熱滅菌的環(huán)節(jié)存在，我們無法將滅菌前的最大分子量帶到終端產(chǎn)品中。舉個(gè)例子，假如我們購買的是200萬分子量的產(chǎn)品，經(jīng)過濕熱滅菌可能就變成150萬分子量的產(chǎn)品，而我們又知道，分子量大小對(duì)終端產(chǎn)品的性能起到非常大的決定作用。

第二，是雜質(zhì)的變化。假如我們的產(chǎn)品微生物限度檢測(cè)合格，但是還有一點(diǎn)微生物存在，經(jīng)過濕熱滅菌，微生物被殺滅，菌體片斷不排除會(huì)帶來新的內(nèi)毒素，以及其它雜質(zhì)的產(chǎn)生。當(dāng)然，因?yàn)闈駸釡缇鷾囟群蜁r(shí)間的問題，我們也不排除配方后的制劑，在濕熱滅菌過程中發(fā)生其他的副反應(yīng)。

第三，是HA小片斷。由于HA是一種直鏈大分子聚合物，我們所表述的分子量是一種平均分子量，任何分子量結(jié)果的HA產(chǎn)品，都含有一部分比較小的分子片段。這些小分子片段，經(jīng)過濕熱滅菌之后，會(huì)變得更小。然而，有一些研究報(bào)道，這些極小的片段，有可能引起不良反應(yīng)。

從濕熱滅菌這個(gè)角度，做一些工藝上的無菌產(chǎn)品，更能夠符合市場(chǎng)的預(yù)期。

多環(huán)節(jié)把控引領(lǐng)原料高質(zhì)量高標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)過以上的分析，容易看出醫(yī)藥級(jí)透明質(zhì)酸鈉質(zhì)量的關(guān)鍵點(diǎn)以及發(fā)展趨勢(shì)，即無菌控制?；?0多年的經(jīng)驗(yàn)積累，我們開發(fā)出了一套無菌生產(chǎn)工藝。從起始物料開始，經(jīng)過溶解、吸附、一次過濾、二次過濾、冗余除菌過濾、結(jié)晶洗滌、脫水干燥等流程，獲得工藝無菌的產(chǎn)品。

上面是一個(gè)簡(jiǎn)單的工藝流程圖，為了保證無菌的要求實(shí)際上有諸多注意的點(diǎn)。

人員方面，除了基本的專業(yè)素養(yǎng)，還需要專門的技能培訓(xùn)、資格確認(rèn)、行為規(guī)范管理與特殊的健康管理等等要求。

設(shè)備方面，除了DQ/IQ/OQ/PQ的要求，還有CIP/SIP在線清潔和在線滅菌規(guī)程。當(dāng)然，完備的、符合使用要求的空調(diào)系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)和氣體系統(tǒng)也必不可少。

物料管理方面，我們對(duì)物料管理遵從原料藥的管理規(guī)定，取樣檢驗(yàn)、物料傳遞方面都有專門的管理與操作流程。

質(zhì)量管理與廠房設(shè)施方面，在完善的質(zhì)量管理體系之下，從原料到過程到最后產(chǎn)品，保證整個(gè)過程在密閉的生產(chǎn)系統(tǒng)中處理，結(jié)合從D級(jí)到C級(jí)到B加A級(jí)的潔凈環(huán)境，生產(chǎn)過程管控要求極為嚴(yán)格。

無菌醫(yī)藥級(jí)透明質(zhì)酸鈉優(yōu)點(diǎn)的總結(jié)

所以，思考的最后就是：為了能夠賦能醫(yī)療級(jí)透明質(zhì)酸鈉市場(chǎng)，滿足更高的市場(chǎng)需求，眾山生物推出了中國首家無菌透明質(zhì)酸鈉車間，歡迎各位老師到我們工廠里面去看我們的實(shí)際的生產(chǎn)線，對(duì)我們進(jìn)行指導(dǎo)，我們做進(jìn)一步的溝通和交流，感謝！

文章來源：醫(yī)美行業(yè)觀察

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